CLASIFICACIÓN DEL CARCINOMA DE MAMA

• Más del 95% de las neoplasias malignas mamarias son adenocarcinomas, divididos en carcinomas in situ y carcinomas invasivos.
• Carcinoma in situ: proliferación neoplásica limitada a los conductos y los lobulillos por la membrana basal.
• Carcinoma invasivo: la neoplasia ha penetrado en el estroma a través de la membrana basal, las células ya pueden invadir la vascularización, y por lo tanto, alcanzar los ganglios linfáticos regionales y sitios distantes.

CARCINOMAS INVASIVOS:

• En ausencia de detección selectiva mamográfica, el carcinoma invasivo se presenta casi siempre como una masa palpable. Los tumores palpables se asocian a metástasis ganglionares axilares en más del 50% de las pacientes.
• Los carcinomas de mayor tamaño puede estar fijos a la pared del tórax o causar retracciones de la piel. Cuando el tumor afecta a la porción central de la mama, puede producir retracción del pezón.
• La afectación de los linfáticos puede ser tan marcada como para bloquear la piel del área drenada y causar linfedema y engrosamiento cutáneo. En tales casos, la fijación de la piel de la mama por los ligamentos de Cooper imita el aspecto de una cáscara de naranja, lo que se conoce como piel de naranja.
• En las mujeres mayores sometidas a mamografía, los carcinomas invasivos se suelen presentar como una masa radiodensa.
• Como media, los cánceres detectados por mamografía son la mitad de grandes que los palpables. Menos del 20% tendrán metástasis ganglionares.

  

  
  

  TIPOS HISTOLÓGICOS MÁS COMUNES DEL ADENOCARCINOMA DE MAMA:

Carcinoma invasivo sin tipo especial (STE; carcinoma ductal invasivo) 

• 70-80%
• Morfología: examen macroscópico, la mayoría de estos tumores son firmes o duros y tienen un borde irregular. El corte o el raspado produce en los casos típicos un sonido arenoso por la existencia de pequeños focos centrales puntiformes o hileras de estroma con elastosis de color blanco yesoso, y focos pequeños ocasionales de calcificación. Con menos frecuencia, los carcinomas tienen un borde bien definido y una consistencia más blanda.

Mama normal con carcinoma ductal invasivo (CDI) en una sección transversal agrandada del conducto

Perfil de la mama: 
A conductos 
B lobulillos 
C sección dilatada del conducto para almacenar leche 
D pezón 
E grasa 
F músculo pectoral mayor 
G pared/caja torácica

Acercamiento 
A células del conducto normales 
B células cancerosas del conducto invaden la membrana basal 
C membrana basal

• 5 patrones principales de expresión genética en el grupo STE:

     1) "Luminal A" (40-50% de los cánceres STE): este es el grupo más amplio y esta compuesto por cánceres RE positivos y HER2/neu negativos. Estos cánceres son en general de crecimiento lento y responden bien a los tratamientos hormonales.

     2) "Luminal B" (15-20% de los cánceres STE): expresan RE, son de grado más alto, tienen una tasa de proliferación elevada y muchas veces sobreexpresan HER2/neu. A veces son conocidos como cánceres triple-positivos. Constituyen un grupo importante de cánceres RE-positivos con mayor probabilidad de metástasis en los ganglios linfáticos y que pueden no responder a la quimioterapia.

    3) "Similar a la mama normal" (6-10% de los cánceres STE): grupo pequeño de cánceres RE positivos, HER2/neu negativos y usualmente bien diferenciados, caracterizados por la semejanza de su patrón de expresión genética con el del tejido normal. Todavía no está claro si se trata de un patrón de expresión tumoral específico.

   4) " Similar al basal" ( 13-25%): notables por la ausencia de RE, RP y HER2/neu (triple negativos) y expresión de marcadores típicos de las células mioepiteliales, las células progenitoras o las posibles células madre. Dentro de este grupo se incluyen carcinomas medulares, carcinomas metaplásicos y carcinomas con un foco fibroso central.

Muchos carcinomas de mujeres con mutaciones BRCA 1 son de este tipo. Estos cánceres son en general de grado alto y tienen una tasa de proliferación elevada. Se asocian a un curso agresivo, metástasis frecuentes en las vísceras y el encéfalo y pronóstico desfavorable. Sin embargo, alrededor del 15-20% exhiben respuesta anatomopatológica completa a la quimioterapia; la curación es posible en este grupo quimiosensible.

    5) "HER2 positivo" (7-12%): RE negativos que sobreexpresan la proteína HER2/neu.

Estas clases moleculares guardan relación con el pronóstico y la respuesta al tratamiento y, por lo tanto, han adquirido importancia clínica. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado específico para HER2/neu. La combinación de tratuzumab y quimioterapia resulta muy eficaz para tratar los carcinomas que sobreexpresan HER2/neu.

RE= receptor de estrógenos
RP= receptor de progesterona
HER2/neu= es un protooncogén que codifica para un receptor de crecimiento.

Carcinoma lobulillar invasivo

• Masa palpable o una densidad mamográfica con bordes irregulares.
• Mayor incidencia de bilateralidad.
• Morfología: presencia de células tumorales infiltrantes no cohesivas, dispuestas con frecuencia en fila india o en grupos sueltos o láminas. No se reconoce formación de túbulos. El aspecto citológico es idéntico al de las células de la hiperplasia lobulillar atípica y el CLIS. Son frecuentes las células en anillo de sello que contienen una gotita de mucina intracitoplasmática. La desmoplasia puede ser mínima o faltar.

El carcinoma lobulillar infiltrante (variante clásica) se caracteriza, entre otras cosas, por la disposición en hilera ("fila india") de sus células (400x).

• Los carcinomas lobulillares bien diferenciados suelen ser diploides, RE positivos y asociados a CLIS. La sobreexpresión de HER2/neu es muy rara. Estos cánceres tienen un perfil de expresión genética similar al de los cánceres de tipo A luminales. En contraste, los carcinomas lobulillares poco diferenciados son generalmente aneuploides, carecen con frecuencia de receptores hormonales y suelen sobreepresar HER2/neu. 
• A igualdad de grado y de estadio, los carcinomas lobulillares tienen el mismo pronóstico que los carcinomas STE.
• Las metástasis tienden a ocurrir en el peritoneo y el retroperitoneo, las leptomeninges, el tubo digestivo, los ovarios y el útero.

Carcinoma medular

• Frecuente en mujeres durante la sexta década de vida y se presenta como una masa bien delimitada.
• Morfología: poca desmoplasia y son claramente más blandos a la palpación y al corte que los carcinomas de mama típicos. El tumor es flexible, carnoso y bien circunscrito.
• Desde el punto de vista histológico: 1) láminas sólidas de células gigantes con núcleos vesiculosos pleomorfos y nucleólos prominentes, que comprenden más del 75% de la masa tumoral; 2) figuras mitóticas frecuentes; 3) infiltrado linfoplasmocítico entre moderado y marcado alrededor y dentro del tumor, y 4) margen compresivo (no infiltrante).

 El carcinoma medular es un tipo histológico de buen pronóstico. Las células neoplásicas están embebidas en una abundante estroma linfoide (400x).

• Son poco diferenciados.
• El CDIS es mínimo o ausente.
• No se observa sobreexpresión de HER2/neu.
• Las metástasis son infrecuentes
• Un 13% de los cánceres originados en portadores BRCA1 son de tipo medulares.

Carcinoma mucinoso (coloide)

• Mujeres mayores( edad mediana 71 años)
• Morfología: el tumor es blando o gomoso y tiene la consistencia y el aspecto de una gelatina gris pálida-azulada. Los margenes son compresivos o circunscritos. Las células tumorales están dispuestas en grupos e islotes pequeños con grandes lagos de mucina.

 Aspecto característico del carcinoma mucinoso (coloide) variante hipocelular. Se observan agregados de células neoplásicas inmersas en lagos de mucina (en claro). Es un tipo de bajo grado y buen pronóstico (200x).

• Suelen ser diploides, bien o moderadamente diferenciados y RE positivos

Carcinoma tubular

• En mujeres entre los 40 y los 50 años.
• Morfología: constituidos por túbulos bien formados, falta la capa de células mioepiteliales  (lo que sitúa a las células tumorales en contacto directo con el estroma). Las formaciones apocrinas son típicas y pueden existir calcificaciones dentro de las luces.

El carcinoma tubular es una variante bien diferenciada de carcinoma constituida por túbulos de forma angulada dispuestos irregularmente en un estroma fibroblástico reactivo.

• Se asocian con frecuencia a hiperplasia lobulillar atípica, CLIS o CDIS de grado bajo.
• 95% son diploides, RE positivos y HER2/neu negativos.
• Bien diferenciados.

Carcinoma papilar invasivo

• Raros y representan el 1% o menos de todos los cánceres invasivos.
• Los carcinomas papilares invasivos son RE positivos y tienen un pronóstico favorable. En contraste, los carcinomas micropapilares invasivos son con más frecuencia RE negativos y HER2 positivos, las metástasis en ganglios linfáticos son comunes y tienen un pronóstico desfavorable.

Carcinoma metaplásico

• Menos del 1% , comprende carcinomas productores de matriz, carcinomas escamosos y carcinomas con un componente fusocelular prominente.
• Son RE-RP-HER2/neu "triple negativos", expresan con frecuencia proteínas mioepiteliales y parecen estar relacionados con los carcinomas similares a las células basales. 
• Metástasis infrecuentes, pronóstico desfavorable.

El carcinoma metaplásico es una neoplasia pobremente diferenciada con áreas de carcinoma ductal y otras de distinta diferenciación (escamosa, sarcomatosa fusocelular, ósea, condroide, etc). La figura 12 muestra una zona de diferenciación condroide (200x) y la figura 13 de diferenciación ósea (osteoide) (200x).